Das eigentliche Gallusviertel entstand 1888 mit Eröffnung des Hauptbahnhofs als Arbeiterwohnquartier. Viele Industriebetriebe wie die Adler-Werke, die Bremsenfabrik von Alfred Teves, die Eisengießerei Mayfarth & Co. und die Deutsche Privat - Telefonbaugesellschaft Harry Fuld & Co. siedelten sich hier an und prägten im 20. Jahrhundert wesentlich das Stadtteilbild. Während dieser Zeit entstanden die Hellerhof-Siedlung und die Friedrich-Ebert-Siedlung als neue Wohngebiete für die Arbeiter.
Im zweiten Weltkrieg wurde das Gallusviertel stark zerstört, weswegen heute von der historischen Bausubstanz nur noch wenig zu sehen ist.
Seit 2000 hat sich das Antlitz des Stadtteils stark verändert: Produktion und Handwerk wichen einem neuen Dienstleistungsgewerbe, vor allem in den Bereichen Verlagswesen und Wertpapierhandel. Banken, Werbeagenturen und eine Volkshochschule ließen sich hier nieder. Niveauvolle und anspruchsvolle Kulturtreffpunkte wie die Kommunikationsfabrik haben sich gebildet und in den früheren Adler - Werken befindet sich inzwischen das bekannte Gallus-Theater.
Das Bauprojekt City West ermöglicht eine neue Wohn- und Lebensqualität im Viertel rund um den Hauptgüterbahnhof, und soll in einigen Jahren noch um einen riesigen Park nach Vorbild des New Yorker Central Parks ergänzt werden.